05.07.2013

Возможности применения препарата Лонгидаза в комплексной терапии патологических изменений эндометрия

Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий (прежнее название - Всесоюзный научно-исследовательский центр по охране здоровья матери и ребенка)
Назаренко Татьяна Алексеевна - профессор, доктор медицинских наук, акушер –гинеколог, отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции; Дубницкая Людмила Витальевна- акушер-гинеколог высшей категории, кандидат медицинских наук.

Эпидемиологические исследования бесплодного брака свидетельствуют, что среди причин нарушения генеративной функции у женщин патологические изменения эндометрия в виде хронического эндометрита, внутриматочных сращений, полипов и гиперпластических процессов (3) выявляются примерно у половины обследованных пациенток. Морфофункциональное повреждение эндометрия является причиной не только бесплодия, невынашивания беременности, неудачных попыток и репродуктивных потерь при проведении программ вспомогательной репродукции, но и снижения качества жизни пациенток из-за возникающего физического и психологического дискомфорта вследствие формирования хронического болевого синдрома, хронических белей, диспареунии и т.д.

Увеличение частоты патологии эндометрия в популяции отмечают многие исследователи (4). Среди факторов риска указывают на широкое применение различных внутриматочных манипуляций (искусственных абортов, диагностических выскабливаний эндометрия, длительного использования внутриматочных контрацептивов). Немаловажное значение имеют воспалительные осложнения после родов и абортов, инфекционные поражения шейки матки и влагалища, нарушения иммунитета. Существенная роль в хронизации воспалительного процесса эндометрия принадлежит эволюции микробных факторов, вызывающих этот процесс. Преобладание ассоциаций облигатно-анаэробных микроорганизмов, микроаэрофилов и вирусов в штаммах возбудителей обусловливает малосимптомное течение воспалительного процесса в эндометрии, затрудняет своевременную его диагностику и осложняет проведение лечебных мероприятий. Кроме этого, длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия инфекционным возбудителем приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает персистенцию инфекционного процесса. Хроническая активация клеточных и гуморальных провоспалительных реакций сопровождается повышенной выработкой цитокинов и других биологически активных веществ, обуславливающих нарушения микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина в строме эндометрия (5). Продолжающаяся депрессия локальной фибринолитической активности под влиянием провоспалительных факторов усиливает ангиогенез в первичных фибринозных сращениях, что усугубляет морфологические изменения в тканях матки, формирует соединительнотканные фибринозные спайки в строме и /или внутриматочные синехии различной степени выраженности.

В связи с множественностью нарушений гомеостаза в эндометрии у пациенток с хроническим эндометритом и/или внутриматочными синехиями тактика терапии предполагает комплексный подход, предполагающий сочетание ряда лечебных мероприятий. Первым, крайне важным, этапом терапии является необходимость элиминации инфекционного фактора, что достигается назначением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, противовирусных препаратов, метронидазола. Однако, поступление лекарственных препаратов в очаг воспаления у пациенток с хроническими заболеваниями эндометрия, как правило, снижено в связи с гемодинамическими нарушениями в тканях матки в виде хронического венозного стаза, о чем свидетельствуют результаты реологического обследования органов малого таза у этих больных (2). В связи с этим терапия хронических эндометритов длительна и эффективность ее зависит от давности заболевания и, следовательно, от степени морфологических изменений стромы эндометрия. Способностью активировать действие лекарственных препаратов, облегчать их проникновение в ткани, как известно, обладают протеолитические ферменты, которые уже несколько десятилетий используются в комплексе терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза (1, 4). Наиболее универсальным общепризнанным средством воздействия на соединительную ткань является фермент гиалуронидаза (Rovny и соавт. 1997). Однако терапевтический эффект существующих ферментных препаратов на основе гиалуронидазы (Лидаза, Alidasa, Hyalasa, Hyalidasa и др.) низок из-за быстрого их разрушения в биологических средах крови, пирогенности, токсичности при парентеральном введении и антигенности как чужеродных организму белков.

В последние годы в клиническую практику внедрен препарат ЛОНГИДАЗА® («НПО Петровакс Фарм», Россия), являющийся конъюгатом гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем Полиоксидонием®. Использование новых высоких технологий позволило получить пролонгированную термостабильную форму гиалуронидазы, устойчивую к действию ингибиторов. Кроме этого, фармакологический носитель Полиоксидоний® обладает собственной фармакологической актиностью как иммуномодулятор, детоксикант, антиоксидант с умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Экспериментальные доклинические испытания препарата Лонгидаза® показали отсутствие антигенных свойств, аллергизирующего, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия. Таким образом, препарат Лонгидаза® является полифункцональным фармакологическим средством, способным подавлять острую фазу воспаления, предотвращать реактивный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиброза, т.е. коррегировать сложный комплекс ауторегуляторных реакций соединительной ткани (7). При проведении комплексной терапии с применением Лонгидазы® у пациентов с фиброзными изменениями кожных покровов, с хроническим интерстициальным циститом получен выраженный противофиброзный эффект (1,7).

Цель исследования

Оценить эффективность препарата ЛОНГИДАЗА® в комплексной терапии пациенток с хроническим эндометритом и /или внутриматочными синехиями.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 80 женщин в возрасте 25-42 лет. Пациентки предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла по типу гиперполименореи (38 жен.– 47,5%), и/или менометрорагий (22 жен. – 27,5%), альгодисменореи (46 жен. – 57,7%), тянущие боли внизу живота (68 жен.– 85%). Нарушение генеративной функции (бесплодие, невынашивание беременности) имели 72 жен.– 90%.

Всем пациенткам было произведена диагностическая гистероскопия, при необходимости – резектоскопия с помощью набора инструментов фирмы «Storz» и диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием соскоба эндометрия.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили с помощью аппарата Aloka SSD-2000 с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц.

Эхо-гистероскопию производили путем введения в полость матки стерильного физиологического раствора через маточный катетер типа «register» с одновременным УЗИ контролем.

В результате обследования было установлено:

  • у 47 пациенток был диагностирован хронический эндометрит. При гистероскопии визуализировалась слизистая матки неравномерной толщины с мелкими полиповидными образованиями, усиленным сосудистым рисунком. При гистологическом исследовании соскоба эндометрия выявлена лимфоидная инфильтрация стромы, у части – очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия, железистые или железисто-фиброзные полипы эндометрия
  • у 28 пациенток обнаружены внутриматочные синехии I – III ст., произведено их разрушение. При гистологическом исследовании выявлены фиброзные изменения стромы эндометрия
  • у 3 пациенток выявлена неполная продольная внутриматочная перегородка, произведено ее рассечение с помощью петли рецектоскопа
  • у 2 пациенток с субмукозными миоматозными узлами 1.5 см и 2 см произведена консервативная миомэктомия с помощью петли резектоскопа. При гистологическом исследовании диагностирована лейомиома

Все пациентки были разделены на 2 группы по принципу «случайного подбора».

I (основную) группу составили 50 пациенток: с хроническим эндометритом (24 жен), внутриматочными синехиями (27 жен), полипами эндометрия и простой очаговой гиперплазией эндометрия (18 жен)

II (контрольную) группу составили 30 пациенток: с хроническим эндометритом (23 жен), внутриматочными синехиями, гиперпластическими процессами эндометрия (10 жен).

Все пациентки в послеоперационном периоде получали антибактериальные препараты, нестероидные противовоспалительные средства. Кроме этого, в течение 2-х мес. пациенткам назначали гормональную терапию - эстроген-гестагенные препараты (при хроническом эндометрите, полипах или очаговой гиперплазии эндометрия, после консервативной миомэктомии и рассечения внутриматочной перегородки) или заместительную циклическую терапию эстрогенами и гестагенами (при внутриматочных синехиях). Помимо этого пациентки I группы в комплексе терапии получали препарат Лонгидаза® по 3000 МЕ в 2 мл 2% раствора лидокаина внутримышечно, начиная со 2-х суток после операции и далее с интервалом 4 дня всего 10 инъекций. Пациентки II группы в послеоперационном периоде получали только основную терапию.

Оценку эффективности комплексной терапии осуществляли в I фазу очередного, после окончания лечения, менструального цикла по следующим критериям:

  • динамика жалоб и клинических проявлений заболевания
  • состояние полости матки и эндометрия по результатам УЗИ, повторной гистероскопии или Эхо-гистероскопии

Результаты исследования:

В процессе наблюдения большинство пациенток указывали на хорошую переносимость препарата Лонгидаза. Болезненность в месте инъекции отмечали 29 (57,5%) женщин. Жалобы на образование инъекционных инфильтратов предъявили 3 (6%) пациентки, в связи, с чем дальнейшее применение Лонгидазы ими было прекращено. Полный курс рекомендованной терапии препаратом Лонгидаза провели 47 (94%) пациенток.

Повторное обследование проведено 47 (94%) пациенткам I группы и 27 (90%) II группы.

В I группе все пациентки отметили субъективное улучшение состояния – исчезли «тянущие» боли внизу живота, уменьшился объем менструальной кровопотери, исчезли «мажущие» кровяные выделения до и после менструаций, менструации стали малоболезненными или безболезненными, прекратились бели из половых путей. При УЗИ у 21 пациенток (87,8%) отмечены правильнаядифференциация слоев эндометрия в динамике менструального цикла, нормализация эхогенности зоны соприкосновения эндометрия и базальной пластинки эндометрия, исчезновение «прерывистости» эхо-сигнала от эндометрия у пациенток с внутриматочными синехиями.

Эхо-гистеросальпингоскопия произведена 12 женщинам с внутриматочными синехиями I – II ст.: у всех пациенток полость матки была правильной формы без патологических изменений, маточные трубы проходимы у 10 жен., у 2-х пациенток выявлены гидросальпинксы .

Гистероскопия произведена 9 пациенткам с внутриматочными синехиями II –III ст.:

  • у 5 женщин, которым ранее было произведено до 4-х безрезультатных попыток разрушения синехий
  • у 2-х пациенток после разрушения внутриматочной перегородки
  • у 2-х жен. после консервативной миомэктомии субмукозных миоматозных узлов

В результате контрольной гистероскопии было установлено, что у 8 женщин полость матки была без деформаций, правильной формы и только у 1 пациентки (оперированной ранее по поводу множественных внутриматочных синехии III ст.) обнаружены соединительнотканные сращения в дне матки (возможно, не рассечены полностью при проведенном ранее вмешательстве).

Из 37 пациенток с бесплодием у 14 (38%) женщин этой группы в течение 4-х мес. наблюдения наступила беременность (одна из них – внематочная). 15 пациенток планируют достижение беременности с помощью ЭКО в связи с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, наблюдение за остальными пациентками продолжается.

Во II группе все пациентки отметили уменьшение жалоб на тянущие боли внизу живота, из них у 22 жен. (73,3%) менструации стали безболезненными. 66,7% пациенток отметили нормализацию менструального цикла. Тем не менее, при УЗИ спустя 2 мес. после проведенного лечения у 18 (60%) пациенток сохранялось несоответствие эхо-структуры эндометрия параметрам менструального цикла, что расценивается исследователями в качестве косвенных признаков хронического эндометрита.

Эхо-гистеросальпингоскопия произведена 11 жен.: патологии не обнаружено у 6 жен., у 2-х жен выявлены полипы эндометрия, у 1-й пациентки - рецидив внутриматочных сращений. Маточные трубы были проходимы у 8 пациенток, нарушение проходимости маточных труб – у 3-х жен. Полученные результаты представлены в Табл. 1.

Табл. 1 Сравнительные результаты обследования пациенток

Группы обследо-вания

Жалобы

Состояние эндометрия

Болевой синдром

Нарушения менструального цикла

Хронический эндометрит

Внутриматочные синехии

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

I группа

N=50

42

-

45

-

24

3

(12,5%)

27

1

(4,3%)

II группа

N=30

30

8

(26,7%)

15

5

(33,3%)

23

12

(52,2%)

10

4

(40%)

Обсуждение полученных результатов

Терапия хронических воспалительных заболеваний тела матки и, как их следствий, внутриматочных сращений, фиброзных изменений эндометрия является сложной клинической задачей в связи с множественностью патогенетических звеньев патологического процесса. Длительная персистенция инфекционного агента, существенное изменение параметров общего и местного иммунитета у пациенток обуславливают хронизацию и длительное течение заболевания в стертой форме с формированием вторичных внутриорганных соединительнотканных изменений, полипов эндометрия, внутриматочных сращений и т.д. Реакция на проводимую антибактериальную терапию у этих пациенток, как правило, недостаточно эффективна или извращена. В связи с этим является доказанной целесообразность включения терапии в комплекс лечебных мероприятий при лечении хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста (5)

Преимуществом примененного в настоящем исследовании препарата Лонгидаза® является конъюгация в этом лекарственном средстве фермента гиалуронидазы и высокомолекулярного носителя аналога Полиоксидония®, что существенно увеличивает терапевтический эффект ферментного препарата и обеспечивает дополнительное противовоспалительное и хелатирующее действие фармакологического средства (7).

В проведенном исследовании обнаружено усиление лечебного эффекта сочетанного применения препарата Лонгидаза® и стандартной антибактериальной терапии (антибактериальные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты) по сравнению со стандартной антибактериальной терапией. У пациенток быстрее исчезали жалобы, купировались клинические проявления воспалительных заболеваний органов малого таза. По данным инструментального контроля (УЗИ, Эхо-гистеросальпингоскопия, гистероскопия) у подавляющего числа пациентов зарегистрирована нормализация морфофункционального состояния эндометрия после проведенной терапии. Особо следует отметить эффективность препарата Лонгидаза®у пациенток, перенесших внутриматочные хирургическое вмешательства (разрушение синехий и перегородки, миомэктомию субмукозных узлов и повторные рассечения внутриматочных сращений). Полученные результаты позволяют сделать заключение о целесообразности применения препарата Лонгидаза® в послеоперационномпериодеу пациенток с хроническим эндометритом, очаговой гиперплазией эндометрия, после разрушения фиброзных внутриматочных сращений.

Выводы.

  1. Применение препарата Лонгидаза® в комплексе с антибактериальной терапией повышает клиническую эффективность лечения хронических воспалительных процессов эндометрия
  2. Использование препарата Лонгидаза® способствует восстановлению морфо-функционального состояния эндометрия, о чем свидетельствуют нормализация Эхо-структуры эндометрия при динамическом УЗИ мониторинге менструального цикла
  3. Эффективно включение препарата Лонгидаза® в комплексе послеоперационных лечебных мероприятий после разрушения внутриматочных синехий, рассечения внутриматочной перегородки, резекции субмукозных узлов, в том числе у пациенток, ранее неоднократно оперированных по поводу внутриматочных сращений
  4. Препарат Лонгидаза® обладает хорошей переносимостью, способствует существенному улучшению качества жизни пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями и фиброзными изменениями эндометрия

Список литературы

к статье Т.А.Назаренко, Л.В.Дубницкой «Возможности применения препарата Лонгидаза в комплексной терапии патологических изменений эндометрия»

  1. Дворников А.С., Хамаганова И.В., Скрипкин Ю.К, Богуш П.Г. «Иммунология», т.27, №2,с.15-16
  2. Бакуридзе Э.М. Клинико-лабораторное обоснование применения метода фотомодификации крови у больных с хроническим сальпингоофоритом; Автореф. дисс. … канд. мед. Наук, М. 199; 20
  3. Корнеева И.Е. Состояние концепции диагностики и лечения бесплодия в браке;
    Автореф. дисс. …д-ра мед. наук. М 2003; 49
  4. Корсак В.С., Забелкина О.А., Исакова А.А. и др. Пробл. Репрод. 2005; 2 : 3942
  5. Кузнецова А.В. Иммунология хронического эндометрита; Автореф. дисс. … канд. мед. наук, М.2001; 49
  6. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. «Иммунология», т.27, 32, с.1-5 
Подробнее о препарате


Возврат к списку